29 de octubre, Día Mundial del Ictus

29 de octubre, Día Mundial del Ictus

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Coincidiendo con el Día Mundial del Ictus os presentamos al Grupo de Investigación Cerebrovascular dirigido por la Dra. Ana M. Planas del Insituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBBCSCI). El grupo estudia la fisiopatología del ictus y otras enfermedades cerebrovasculares. Cada año se producen aproximadamente 1,20 millones de ictus en la UE. El ictus es una enfermedad devastadora de inicio repentino, comúnmente impredecible, y muy frecuente en los ancianos. La edad avanzada es un factor no modificable de mal pronóstico en el ictus. El envejecimiento se asocia a alteraciones de la función vascular cerebral causantes de enfermedad de pequeño vaso, con presencia de múltiples microinfartos y microhemorragias a menudo relacionados con patologías comunes como la hipertensión arterial. Aunque estos eventos pueden ser clínicamente silenciosos, la patología acumulada puede conducir a un deterioro cognitivo progresivo y demencia. Nos interesa estudiar la contribución de la inflamación y respuesta inmune en patología cerebrovascular, así como el efecto del envejecimiento, y las consecuencias neurológicas y psiquiátricas frecuentes a largo plazo, como son la depresión, el deterioro cognitivo, y la demencia.  

  • Linea/s de Investigación del Grupo

Nuestra línea principal se centra en la respuesta inmune innata en el ictus y el efecto del envejecimiento. La muerte neuronal necrótica genera señales de peligro que alertan a las células inmunes residentes en el cerebro. La microglía se activa y produce señales que contribuyen a atraer leucocitos infiltrantes. La respuesta inmune innata produce inflamación, pero a su vez prepara el tejido para la fase de recuperación. La alta complejidad molecular y heterogeneidad celular de la respuesta inmune a la lesión cerebral estéril requiere un mayor conocimiento de la fisiopatología para poder desarrollar estrategias terapéuticas protectoras. Con el avance de la edad la microglía adquiere cambios que promueven disfuncionalidad y que pueden ser diana de acción terapéutica. Nuestro objetivo es comprender la intersección entre la respuesta inmune y el envejecimiento en el ictus ya que consideramos que es clave para desarrollar terapias experimentales trasladables a los pacientes.

  • Proyectos relevantes

– Leukocytes and microglia in stroke: role in neuroinflammation and thromboinflammation. MINECO (SAF2017-87459-R). . IP: A.M. Planas

– Brain-gut cross-talk in stroke: targeting gut barrier dysfunction and immune responses. Fundació La Marató de TV3 (nº 201723-30) . IP: A.M. Planas

– Grupo de investigación de calidad del AGAUR. Generalitat de Catalunya  (Número de expediente 2017 SGR 645). IP: A.M. Planas

– Endothelial Macrophage Alliance in Neuroinflammation      (ENTRAIN). European Community (H2020-ITN-2018 nº 813294) COORDINADOR: Dr. Markus  Schwaninger (Lubbeck, Alemania)     IP-España : A.M. Planas

–  Anti-inflammatory miRNA nanoshuttles as therapeutic strategy for stroke      (NANO4STROKE). ISCiii (EURONANOMED-2020-02) ref. AC20/00052 COORDINADOR: Dr. Lorenza Lazzari (Milan, Italy).     IP-España : A.M. Planas

–  Respuesta inmune y puntos de control inmunitario en microglia y leucocitos infiltrantes como diana s terapéuticas en el ictus y efecto del envejecimiento. Ministerio de Ciencia e Innovación (PID2020-113202RB-I00). IP: A.M. Planas

-Redes Temáticas de Investigación Cooperativa Orientades a Resultados en Salud (RICORS) del Instituto de Salud Carlos III. Red de Enfemedades Vasculares Cerebrales: Red RICORS-ICTUS (RD21/0006/0013). I. Lizasoain IP: A. Chamorro

  • Aportaciones del grupo al campo de investigación

En los últimos años nuestra investigación se ha centrado al campo de la neuroinmunología del ictus. Podemos destacar estudios en los que identificamos una vía de infiltración de neutrófilos al cerebro isquémico a través de las leptomeninges y espacios perivasculares de Virchow-Robin de las arteriolas penetrantes en la corteza cerebral, tanto en ratones como en humanos (Pérez-de-Puig et al., Acta Neuropathol. 2015;129:239-57). Nuestro estudio puso de manifiesto que los leucocitos pueden acceder al cerebro no solamente atravesando la barrera hematoencefálica a nivel de las vénulas sino que también pueden extravasar a nivel de la vasculatura de las meninges y migrar a través de los espacios perivasculares que están separados del parénquima mediante la lámina basal. La activación de los neutrófilos y formación de redes de tipo NETs permite liberar su contenido enzimático y degradar la lámina basal para extravasar posteriormente al tejido isquémico. Más recientemente hemos encontrado que la microglía puede fagocitar a los neutrófilos infiltrantes y ejercer un efecto protector en la isquemia cerebral (Otxoa-de-Amezaga et al., Acta Neuropathol. 2019;137:321-41).

Por otra parte, nuestro grupo se interesa por la investigación traslacional y colabora desde hace años con los neurólogos vasculares del Hospital Clínic de Barcelona en el marco del IDIBAPS. Un ensayo clínico multicéntrico académico financiado por el FIS en 420 pacientes de ictus que recibieron trombolisis con tPA y que fueron aleatorizados para recibir a doble ciego o bien placebo o bien el antioxidante natural ácido úrico por via intravenosa (Chamorro et al., Lancet Neurol 2014;13:453-60) representó la traslación a pacientes de estudios preclínicos de nuestro equipo de investigación (e.g. Romanos et al., 2007, J Cereb Blood Flow Metab 2007;27:14-20) en los que demostramos los beneficios del ácido úrico en un modelo tromboembólico de isquemia cerebral en ratas tratadas con tPA. Aunque se necesita un número mayor de pacientes para poder demostrar eficacia, los resultados de este estudio clínico demuestran un beneficio del ácido úrico en mujeres y en pacientes con hiperglicemia, y en respectivos estudios experimentales (según hemos descrito en mayor detalle en otras publicaciones recientes (e.g. Justicia et al., Transl Stroke Res. 2017;8:294-305).

  • Últimos trabajos publicados

Jiménez-Altayó F, Marzi J, Galan M, Dantas AP, Ortega M, Rojas S, Egea G, Schenke-Layland K, Jiménez-Xarrié E, Planas AM. Arachnoid membrane as a source of sphingosine-1-phosphate that regulates mouse middle cerebral artery tone.. J Cereb Blood Flow Metab. 2022 Jan;42(1):162-174. doi: 10.1177/0271678X211033362. PMID: 34474613

Gallizioli M, Miró-Mur F, Otxoa-de-Amezaga A, Cugota R, Salas-Perdomo A, Justicia C, Brait VH, Ruiz-Jaén F, Arbaizar-Rovirosa M, Pedragosa J, Bonfill-Teixidor E, Gelderblom M, Magnus T, Cano E, Del Fresno C, Sancho D, Planas AM.Dendritic Cells and Microglia Have Non-redundant Functions in the Inflamed Brain with Protective Effects of Type 1 cDCs. Cell Rep. 2020 Oct 20;33(3):108291. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108291. PMID: 33086061

Miró-Mur F, Urra X, Ruiz-Jaén F, Pedragosa J, Chamorro Á, Planas AM Antigen-Dependent T Cell Response to Neural Peptides After Human Ischemic Stroke.. Front Cell Neurosci. 2020 Jul 3;14:206. doi: 10.3389/fncel.2020.00206. PMID: 32719588

Pedragosa J, Miró-Mur F, Otxoa-de-Amezaga A, Justicia C, Ruíz-Jaén F, Ponsaerts P, Pasparakis M, Planas AM CCR2 deficiency in monocytes impairs angiogenesis and functional recovery after ischemic stroke in mice.. J Cereb Blood Flow Metab. 2020 Dec;40(1_suppl):S98-S116. doi: 10.1177/0271678X20909055. PMID: 32151226

Defining molecular identity and fates of CNS-border associated macrophages after ischemic stroke in rodents and humans. Rajan WD, Wojtas B, Gielniewski B, Miró-Mur F, Pedragosa J, Zawadzka M, Pilanc P, Planas AM, Kaminska B. Neurobiol Dis. 2020 Apr;137:104722. doi: 10.1016/j.nbd.2019.104722. PMID: 31926295

Semerano A, Laredo C, Zhao Y, Rudilosso S, Renú A, Llull L, Amaro S, Obach V, Planas AM, Urra X, Chamorro Á.Leukocytes, Collateral Circulation, and Reperfusion in Ischemic Stroke Patients Treated With Mechanical Thrombectomy. Stroke. 2019 Dec;50(12):3456-3464. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.026743. PMID: 31619153

Salas-Perdomo A, Miró-Mur F, Gallizioli M, Brait VH, Justicia C, Meissner A, Urra X, Chamorro A, Planas AM Role of the S1P pathway and inhibition by fingolimod in preventing hemorrhagic transformation after stroke.. Sci Rep. 2019 Jun 5;9(1):8309. doi: 10.1038/s41598-019-44845-5. PMID: 31165772

Otxoa-de-Amezaga A, Gallizioli M, Pedragosa J, Justicia C, Miró-Mur F, Salas-Perdomo A, Díaz-Marugan L, Gunzer M, Planas AM. Location of Neutrophils in Different Compartments of the Damaged Mouse Brain After Severe Ischemia/Reperfusion. Stroke. 2019 Jun;50(6):1548-1557. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023837.. PMID: 31084324

Vila E, Solé M, Masip N, Puertas-Umbert L, Amaro S, Dantas AP, Unzeta M, D’Ocon P, Planas AM, Chamorro Á, Jiménez-Altayó F. Uric acid treatment after stroke modulates the Krüppel-like factor 2-VEGF-A axis to protect brain endothelial cell functions: Impact of hypertension. Biochem Pharmacol. 2019 Jun;164:115-128. doi: 10.1016/j.bcp.2019.04.002. PMID: 30954486

Brait VH, Miró-Mur F, Pérez-de-Puig I, Notario L, Hurtado B, Pedragosa J, Gallizioli M, Jiménez-Altayó F, Arbaizar-Rovirosa M, Otxoa-de-Amezaga A, Monteagudo J, Ferrer-Ferrer M, de la Rosa X, Bonfill-Teixidor E, Salas-Perdomo A, Hernández-Vidal A, Garcia-de-Frutos P, Lauzurica P, Planas AM. CD69 Plays a Beneficial Role in Ischemic Stroke by Dampening Endothelial Activation. Circ Res. 2019 Jan 18;124(2):279-291. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313818. PMID: 30582456

Otxoa-de-Amezaga A, Miró-Mur F, Pedragosa J, Gallizioli M, Justicia C, Gaja-Capdevila N, Ruíz-Jaen F, Salas-Perdomo A, Bosch A, Calvo M, Márquez-Kisinousky L, Denes A, Gunzer M, Planas AM. Microglial cell loss after ischemic stroke favors brain neutrophil accumulation. Acta Neuropathol. 2019 Feb;137(2):321-341. doi: 10.1007/s00401-018-1954-4. PMID: 30580383

Villa A, Klein B, Janssen B, Pedragosa J, Pepe G, Zinnhardt B, Vugts DJ, Gelosa P, Sironi L, Beaino W, Damont A, Dollé F, Jego B, Winkeler A, Ory D, Solin O, Vercouillie J, Funke U, Laner-Plamberger S, Blomster LV, Christophersen P, Vegeto E, Aigner L, Jacobs A, Planas AM, Maggi A, Windhorst AD. Identification of new molecular targets for PET imaging of the microglial anti-inflammatory activation state. Theranostics. 2018 Oct 27;8(19):5400-5418. doi: 10.7150/thno.25572.  PMID: 30555554

Planas AM. Role of Immune Cells Migrating to the Ischemic Brain.. Stroke. 2018 Sep;49(9):2261-2267. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021474. PMID: 30355002

Jiménez-Xarrié E, Pérez B, Dantas AP, Puertas-Umbert L, Martí-Fabregas J, Chamorro Á, Planas AM, Vila E, Jiménez-Altayó F. Uric Acid Treatment After Stroke Prevents Long-Term Middle Cerebral Artery Remodelling and Attenuates Brain Damage in Spontaneously Hypertensive Rats. Transl Stroke Res. 2020;11:1332-47. doi: 10.1007/s12975-018-0661-8. PMID: 30219993

Pedragosa J, Salas-Perdomo A, Gallizioli M, Cugota R, Miró-Mur F, Briansó F, Justicia C, Pérez-Asensio F, Marquez-Kisinousky L, Urra X, Gieryng A, Kaminska B, Chamorro A, Planas AM CNS-border associated macrophages respond to acute ischemic stroke attracting granulocytes and promoting vascular leakage.. Acta Neuropathol Commun. 2018 Aug 9;6(1):76. doi: 10.1186/s40478-018-0581-6. PMID: 30092836

Salas-Perdomo A, Miró-Mur F, Urra X, Justicia C, Gallizioli M, Zhao Y, Brait VH, Laredo C, Tudela R, Hidalgo A, Chamorro Á, Planas AM.T Cells Prevent Hemorrhagic Transformation in Ischemic Stroke by P-Selectin Binding. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Aug;38(8):1761-1771. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311284. PMID: 29903733

Bernhardt J, Zorowitz RD, Becker KJ, Keller E, Saposnik G, Strbian D, Dichgans M, Woo D, Reeves M, Thrift A, Kidwell CS, Olivot JM, Goyal M, Pierot L, Bennett DA, Howard G, Ford GA, Goldstein LB, Planas AM, Yenari MA, Greenberg SM, Pantoni L, Amin-Hanjani S, Tymianski MAdvances in Stroke 2017. Stroke. 2018;49:e174-e199. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021380 PMID: 29669874

Miró-Mur F, Laredo C, Renú A, Rudilosso S, Zhao Y, Amaro S, Llull L, Urra X, Planas AM, Chamorro Á Adrenal hormones and circulating leukocyte subtypes in stroke patients treated with reperfusion therapy.. Brain Behav Immun. 2018 May;70:346-353. doi: 10.1016/j.bbi.2018.03.018.  PMID: 29548995

Gelderblom M, Gallizioli M, Ludewig P, Thom V, Arunachalam P, Rissiek B, Bernreuther C, Glatzel M, Korn T, Arumugam TV, Sedlacik J, Gerloff C, Tolosa E, Planas AM, Magnus T. IL-23 (Interleukin-23)-Producing Conventional Dendritic Cells Control the Detrimental IL-17 (Interleukin-17) Response in Stroke. Stroke. 2018 Jan;49(1):155-164. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.019101. PMID: 29212740