Día Mundial del Alzheimer

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Coincidiendo con el Día Mundial del Alzheimer os presentamos al grupo de investigación Neuroquímica y Neurodegeneración (www.ehu.es/alzheimer) dirigido por el Dr. Rodríguez Puertas del Dpto. de Farmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Este grupo investiga los procesos bioquímicos que subyacen en la enfermedad de Alzheimer (EA) para, entendiendo su desarrollo, conseguir terapias efectivas. Se analiza la vulnerabilidad específica de las vías colinérgicas implicadas en procesos de memoria y aprendizaje.

Investigadores

                • Dr. Rafael Rodríguez-Puertas  Doctor en Ciencias Biológicas. Personal Investigador Permanente del Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea  (UPV/EHU).

                • Dr. Iván Manuel Vicente  Doctor en Bioquímica. Profesor adjunto. Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU).

                • Estíbaliz González de San Román. Doctora en Bioquímica. Profesora asociada. Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU).

                • Dr. Manuel Fernández Martínez. Doctor en Medicina. Departamento de Neurociencias. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU).

                • Dr. Iban Onandia Hinchado. Doctor en Psicología. Profesor Asociado Dpto. Personalidad, Evaluación y Ttos. Psicológicos (PETRA). Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU). 

                • Dra. Marta Moreno Rodríguez  Doctora en Farmacología. Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU). 

                • Dr. Jonatan Martínez Gardeazabal  Doctor en Farmacia. Investigador postdoctoral. Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU).

                • Iker Bengoetxea de Tena. Estudiante de Doctorado.Graduado en Bioquímica y Biología Molecular. Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU).

                • Gorka Pereira Castelo. Estudiante de Doctorado. Graduado en Farmacia. Departamento de Farmacología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU).

Presentación del grupo

Los sistemas de neuropéptidos y neurolípidos presentan gran potencial neuroprotector para identificar nuevas dianas terapéuticas. Los sistemas de neurolípidos se caracterizan por un metabolismo lento y síntesis a demanda, presentando un gran potencial terapéutico que podría originar nuevos tratamientos en plazos relativamente cortos. En concreto se analizan los sistemas endocannabinoide (eCB) y los de los lisofosfolípidos: ácido lisofosfatídico (LPA) y esfingosina 1-fosfato (S1P). Además, las modificaciones de fosfolípidos (PL) en plasma son potenciales biomarcadores de EA, indicando alteraciones en el cerebro de pacientes. El plan de trabajo incluye desde la síntesis química, el modelado computacional, el desarrollo preclínico, realizando tratamientos con neurolípidos como protectores del sistema colinérgico en roedores tanto en modelos in vitro (cultivos organotípicos de SNC), como in vivo (modelo de lesión del prosencéfalo basal y de mutaciones familiares, 3xTg-AD), hasta el análisis de muestras de pacientes.

La participación de personal clínico en el grupo ha permitido disponer tras más de una década de colaboración con el Biobanco Vasco y otros Biobancos (HUCA de Asturias, y más recientemente con el Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA), de suficientes muestras de pacientes con EA perfectamente clasificados anatomo-patológicamente.

Paralelamente, se analiza la composición lipídica mediante imagen por espectrometría de masas (MSI), técnica que el grupo contribuye a desarrollar en su segunda línea de investigación complementaria. Su objetivo es establecer biomarcadores de PL en suero relacionados con la señalización por los sistemas de neurolípidos, con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas y ensayar nuevos tratamientos en los modelos animales, que serán trasladados a ensayos clínicos lo antes posible gracias a la integración del grupo en el Instituto de Investigación Sanitaria, IIS Biocruces con personal médico experto en neurología.

El grupo tiene una importante experiencia en la transferencia tecnológica (software para MSI, patentes internacionales licenciadas a la nueva empresa de base tecnológica creada por personal doctor formado en el propio grupo, IMG Pharma Biotech, S.L.). Además, se realizan contratos con empresas biotecnológicas y farmacéuticas. Por tanto, el grupo ha alcanzado una composición interdisciplinar idónea para conseguir los objetivos. Se colabora estrechamente con grupos en nuestro entorno BERC Achúcarro; IMABIS, Málaga; Univ. Autònoma de Barcelona; HUCA, Asturias. A nivel internacional se colabora con el Scripps Institute, California, USA; Interdisciplinary Institute of Neuroscience, Burdeos, Francia; Barrow Institute Phoenix, USA.

El grupo cumple estrictamente los criterios de concurrencia competitiva y selección de personal, paridad de género y aprobaciones éticas de las investigaciones realizadas. Asimismo, realiza labores de divulgación científica realizando seminarios de investigación, publicaciones divulgativas, entrevistas, internet (ehu.es/alzheimer) y notas de prensa.

El grupo es plenamente multidisciplinar y coherente en su composición en relación con los objetivos propuestos, ya que comprende todos los campos necesarios para la identificación de nuevos tratamientos farmacológicos:

– Bioquímicos expertos en bioquímica estructural.

– Farmacólogos con amplia experiencia en el estudio de la actividad de receptores cerebrales y en comportamiento en modelos animales y química analítica en muestras de pacientes.

– Farmacólogos clínicos expertos en monitorización de fármacos.

– Neurólogos expertos en enfermedades neurodegenerativas y en especial en enfermedad de Alzheimer.

– Además, se cuenta con psicólogos con experiencia en enfermedad de Alzheimer y en test de comportamiento en roedores.

Además, gracias a las colaboraciones externas, se cuenta con :

– Expertos en síntesis química orgánica.

– Expertos en modelado computacional de moléculas.

– Expertos en comportamiento animal.

– Expertos en neurolípidos.

– Expertos en estudios de neurociencias de alta resolución.

– Expertos en estudios de la demencia en estadios iniciales.

En definitiva, toda la experiencia y colaboradores externos permitirán, contando con la adecuada financiación, realizar la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos farmacólogicos para la demencia tipo Alzheimer, así como implementar nuevas tecnologías en el campo del desarrollo farmacológico.

Línea/s líneas de investigación del grupo

Línea Principal: Neuroquímica de enfermedades neurodegenerativas. Nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.

Línea Secundaria: Desarrollo de nuevas técnicas de espectrometría de masas para la detección anatómica de fármacos y biomoléculas.

Proyectos relevantes 

Nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer bsadas en dianas de neurolípidos. ISCIII, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.

Aportaciones del grupo al campo de investigación

El investigador principal, R. Rodríguez Puertas, se encuentra adscrito al Dpto. de Farmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU) desde su retorno a finales de 1997 de una estancia postdoctoral de 3 años con el Prof. Tomas Hökfelt en el Instituto Karolinska (Estocolmo), obteniendo en 2001 una plaza Ramón y Cajal en la primera convocatoria. En 2011 consiguió mediante oposición una de las primeras plazas de Investigador Doctor Permanente en la Universidad del País Vasco UPV/EHU y está acreditado como Investigador Pleno (Full Research Professor). El estudio de la neuroquímica tanto de la enfermedad de Alzheimer (EA) como de otras enfermedades neurodegenerativas ha sido su principal interés científico desde su doctorado (Univ. de Cantabria), donde adquirió experiencia en técnicas de fijación de radioligandos. En su etapa postdoctoral adquirió experiencia en técnicas de biología molecular e inmunohistoquímica, así como en pruebas comportamentales. Además, tiene experiencia en la formación de personal investigador (10 Tesis Doctorales dirigidas). Desde el año 2003 dirige como I.P. el grupo de investigación consolidado (A1 Gobierno Vasco), de Neuroquímica y Neurodegeneración (ehu.es/alzheimer), y es el IP de proyectos de investigación que estudian la neuroquímica de la EA, así como de proyectos para el desarrollo de nuevas tecnologías analíticas de aplicación en neuroquímica y farmacología. En este sentido es el IP de dos patentes en explotación por la empresa IMGPharma que se planteó como una NEBT desde el grupo. Entre las principales aportaciones científicas destacan los estudios sobre alteraciones colinérgicas tanto en pacientes con EA como en modelos animales y su modulación por sistemas de neuropéptidos y neurolípidos. Estos resultados se han recogido en más de 60 publicaciones científicas (52 en PubMed) y más de un centenar de comunicaciones en congresos. Destaca también su aportación al desarrollo y aplicación en neurociencia y farmacología de la tecnología de imagen por espectrometría de masas (MSI), siendo pionero en nuestro país y responsable de su desarrollo en la UPV/EHU. La investigación realizada por el equipo se integra en el Sistema Nacional de Salud, en concreto formando parte del Instituto de Investigación Sanitaria Carlos III, BioCruces, dentro de su grupo de enfermedades neurodegenerativas (www.biocruces.com). Lo que proporciona al equipo aumentar su interdisciplinariedad y la oportunidad de transferencia a la práctica clínica. Esta colaboración es excepcional, así como la colección de muestras postmortem recopiladas durante más de 15 años. Todo ello, unido a prometedores resultados con nuevos tratamientos efectivos en modelos animales que han sido patentados, colocan al grupo de investigación en un momento idóneo.

Patentes

INVENTORES/AS (p.o. de firma): Rafael Rodríguez Puertas*, Marta Moreno Rodríguez, Iván Manuel Vicente, Alberto Llorente Ovejero, Jonatan Martínez Gardeazabal,  Estíbaliz González de San Román Martín, Laura Lombardero Iturrizaga. P201730284.

TÍTULO:  Tratamiento de la demencia con agonistas cannabinoides. España. 02/03/2017. Universidad del País Vasco.

Nº DE SOLICITUD: ES2638057, P201730284, PCT/EP2018/054525, WO2018/158150 A1

PAÍS DE PRIORIDAD: España  FECHA DE PRIORIDAD: 2 marzo 2017.

ENTIDAD TITULAR: UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO / EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA

Últimos trabajos publicados/5 años

Autores: Iván Manuel, Laura Lombardero, Frank M LaFerla, Lydia Giménez-llort, Rafael Rodriguez-Puertas.

Título: Activity of muscarinic, galanin and cannabinoid receptors in the prodromal and advanced stages in the triple transgenic mice model of Alzheimer’s disease.

Nombre Revista: Neuroscience. 329: 284-293. 2016. ISBN/ISSN: 1873-7544

DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.05.012

Autores: Martínez-Gardeazabal J, González de San Román E, Moreno M, Llorente-Ovejero A, Manuel I, Rodríguez-Puertas R.

Título: Lipid mapping of the rat brain for models of disease.

Nombre Revista: BBA Biomembranes.  1859: 1548-1557. 2017. ISBN/ISSN: 0005-2736

DOI: 10.1016/j.bbamem.2017.02.011

Autores: Gónzalez de San Román E, Manuel I, Giralt MT, Ferrer I, Rodríguez-Puertas R.

Título: Imaging mass spectrometry (IMS) of cortical lipids from preclinical to severe stages of Alzheimer’s disease.

Nombre Revista: BBA Biomembranes. 1859: 1604-1614. 2017. ISBN/ISSN: 0005-2736

DOI: 10.1016/j.bbamem.2017.05.009

Autores: Llorente-Ovejero A, Manuel I, Giralt MT, Rodríguez-Puertas R.

Título: Increase in cortical endocannabinoid signaling in a rat model of basal forebrain cholinergic dysfunction.

Nombre Revista: Neuroscience. 362: 206-218. 2017. ISBN/ISSN: 1873-7544

DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.08.008.

Autores (p.o. de firma) Alberto Llorente-Ovejero, Iván Manuel, Laura Lombardero, Maria Teresa Giralt,Catherine Ledent, Lydia Giménez-Llort and Rafael Rodríguez-Puertas

Título: Endocannabinoid and Muscarinic Signaling Crosstalk in the 3xTg-AD Mouse Model of Alzheimer’s Disease

Nombre Revista: Journal of Alzheimer’s Disease (JAD). 64: 117–136. 2018. ISBN/ISSN: 1387-2877

DOI: 10.3233/JAD-180137           

Autores (p.o. de firma) Mato S, Pilar-Cuéllar F, Valdizán EM, González-Maeso J, Rodríguez-Puertas R, Meana J, Sallés J, Crespo-Facorro B, Pazos Á.

Título: Selective up-regulation of cannabinoid CB1 receptor coupling to Go-proteins in suicide victims with mood disorders.

Nombre Revista: Biochem Pharmacol. 157:258-265. 2018. ISBN/ISSN: 0006-2952

DOI: 10.1016/j.bcp.2018.08.012.

Autores: Andrea Manterola, Ana Bernal-Chico, Raffaela Ciprian, Asier Ruiz, Alberto Pérez-Samartín, Marta Moreno-Rodríguez, Ku-Lung Hsu, Benjamin F Cravatt, J Mark Brown, Rafael Rodríguez-Puertas, Carlos Matute, Susana Mato.

Título: Re-examining the potential of targeting ABHD6 in multiple sclerosis: efficacy of systemic and peripherally restricted inhibitors in experimental autoimmune encephalomyelitis.

Nombre Revista: Neuropharmacology 141: 181-191. 2018. ISBN/ISSN: 0028-3908

DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.08.038

Autores: Estíbaliz González de San Román, Iván Manuel, Catherine Ledent, Jerold Chun, Fernando Rodríguez de Fonseca, Guillermo Estivill-Torrús, Luis Javier Santín and Rafael Rodríguez Puertas.

Título: CB1 and LPA1 Receptors Relationship in the Mouse Central Nervous System.

Nombre Revista: Front. Mol. Neurosci. 12: 223. 2019 ISBN/ISSN: 1662-5099

DOI: 10.3389/fnmol.2019.00223

Autores: Fernández RA, Garate J, Tolentino-Cortez T, Herraiz A, Lombardero L, Ducrocq F, Rodriguez-Puertas R, Trifilieff P, Astigarraga E, Barreda-Gómez G, Fernandez JA.

Título: Microarray and mass spectrometry-based Methodology for lipid profiling of tissues and cell cultures.

Nombre Revista: Analytical Chemistry 91, 15967−15973. 2019. ISBN/ISSN: 1520-6882

DOI: 10.1021/acs.analchem.9b04529

Autores: Rodríguez Puertas R.

Título: ACE2 Activators for the Treatment of Covid 19 Patients.

Nombre Revista: J Med Virol. 92: 1701-1702. 2020 ISBN/ISSN: 0146-6615

DOI: 10.1002/jmv.25992

Autores: Marie-Amélie Papon, Yves Le Feuvre, Gabriel Barreda Gomez, Alexandre Favereaux, Fanny Farrugia, Rabia Bouali-Benazzouz, Frédéric Nagy, Rafael Rodriguez-Puertas, Marc Landry.

Título: Spinal inhibition of GABAB receptors by the extracellular matrix protein fibulin-2 in neuropathic rats.

Nombre Revista: Frontiers in Cellular Neuroscience 2020

ISBN/ISSN: 1662-5102

DOI: 10.3389/fncel.2020.00214

Autores: Manuel, I; Lombardero, L; Llorente-Ovejero, A; Rodríguez-Puertas, R.

Título: Neuropeptides and neurolipids: what they are and how they relate to Alzheimer’s disease.

Nombre Revista: The Neuroscience of Dementia. Vol. 2: 423-439. Genetics, Neurology, Behavior, and Diet in Dementia.

Edited by Colin R. Martin and Victor R. Preedy. Elsevier 2020

ISBN: ISBN 978-0-12-815868-5

DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-815868-5.00027-X

Autores: Lombardero, L; Llorente-Ovejero, A; Manuel, I; Rodríguez-Puertas, R.

Título: Neurotransmitter receptors in Alzheimer’s disease: from glutamatergic to cholinergic receptors

Nombre Revista: The Neuroscience of Dementia. Vol. 2: 441-456. Genetics, Neurology, Behavior, and Diet in Dementia.

Edited by Colin R. Martin and Victor R. Preedy. 2020. ISBN: 978-0-12-815868-5

DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-815868-5.00028-1

Autores: Cristina Rosell-Valle, Carmen Pedraza, Iván Manuel, Marta Moreno-Rodríguez, Rafael Rodríguez-Puertas, Estela Castilla-Ortega, José María Caramés, Ana I. Gómez Conde, Emma Zambrana-Infantes, Jesús Ortega-Pinazo, Pedro J. Serrano-Castro, Jerold Chun, Fernando Rodríguez De Fonseca, Luis J. Santín, Guillermo Estivill-Torrús

Título: Chronic central modulation of LPA/LPA receptors-signaling pathway in the mouse brain regulates cognition, emotion, and hippocampal neurogenesis

Nombre Revista: Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, Jun 8;108:110156. 2021. ISBN/ISSN: 0278-5846

DOI: d10.1016/j.pnpbp.2020.110156

Autores: Davis N, Mota BC, Stead L, Palmer EOC, Lombardero L, Rodríguez-Puertas R, de Paola V, Barnes SJ, Sastre M.

Título: Pharmacological ablation of astrocytes reduces Aβ degradation and synaptic connectivity in an ex vivo model of Alzheimer’s disease.

Nombre Revista: J Neuroinflammation, 18(1):73 2021. ISBN/ISSN: 33731156

DOI: 10.1186/s12974-021-02117-y

Autores: Llorente-Ovejero A, Martínez-Gardeazabal J, Moreno-Rodríguez M, Lombardero L, González de San Román E, Manuel I, Giralt MT, Rodríguez-Puertas R.

Título: Specific Phospholipid Modulation by Muscarinic Signaling in a Rat Lesion Model of Alzheimer’s Disease.

Nombre Revista: ACS Chem Neurosci. 12, 2167-2181. 2021. ISBN/ISSN: 1948-7193

DOI: 10.1021/acschemneuro.1c00169

Autores: Estibaliz González de San Román, Alberto Llorente-Ovejero, Jonatan Martínez-Gardeazabal, Marta Moreno-Rodríguez, Lydia Giménez-Llort, Iván Manuel, Rafael Rodríguez-Puertas.

Título: Modulation of Neurolipid Signaling and Specific Lipid Species in the Triple Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease.

Nombre Revista: International Journal of Molecular Science. 22(22), 12256. 2021. ISBN/ISSN: 1422-0067

DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222212256

Autores: I. Bengoetxea de Tena, M. Moreno-Rodríguez, A. Llorente-Ovejero, S. Monge-Benito, J. Martínez-Gardeazabal, I. Onandia-Hinchado, I. Manuel, L. Giménez-Llort, R. Rodríguez-Puertas.

Título: Handling and novel object recognition modulate fear response and endocannabinoid signaling in nucleus basalis magnocellularis

Nombre Revista: European Journal of Neuroscience 55:1532-1546.2022. ISBN/ISSN: 1460-9568

DOI: 10.1111/ejn.15642

Autores: A. Llorente-Ovejero, I. Bengoetxea de Tena, J. Martínez-Gardeazabal, M. Moreno-Rodríguez, L. Lombardero, I. Manuel, R. Rodríguez-Puertas

Título: Cannabinoid receptors and glial response following a basal forebrain cholinergic lesion

Nombre Revista: ACS Pharmacology and Translational Science 5: 791-802. 2022. ISBN/ISSN: 25759108

DOI: 10.1021/acsptsci.2c00069

Autores: Jonatan Martínez-Gardeazabal, Marta Moreno-Rodríguez, Estíbaliz González de San Román, Beatriz Abad, Iván Manuel, Rafael Rodríguez-Puertas

Título: Mass Spectrometry for the Advancement of Lipid Analysis in Alzheimer’s Research

Nombre Revista: Methods in Molecular Biology MIMB, Alzheimer’s Disease Methods and Protocols. volume 2561. 2022

ISBN/ISSN: 1064-3745

Autores: Alba Navarro-Romero, Lorena Galera-López, Paula Ortiz-Romero, Alberto Llorente-Ovejero, Lucía de los Reyes-Ramírez, Aleksandra Mas-Stachurska, Marina Reixachs-Solé, Antoni Pastor, Rafael de la Torre, Rafael Maldonado, Begoña Benito, Eduardo Eyras, Rafael Rodríguez-Puertas, Victoria Campuzano, Andrés Ozaita

Título: Cannabinoid signaling modulation through JZL184 restores key phenotypes of a mouse model for Williams-Beuren syndrome. e-Life. 2021 bioRxiv DOI: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.16.456474v1